帕唑帕尼 

 

【中文名称】 帕唑帕尼

【英文名称】 Pazopanib

【商品名称】 Votrient

 

帕唑帕尼是由葛兰素史克公司研发的一种可干扰顽固肿瘤存活和生长所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制剂，靶向作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)，通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而起作用。适用于晚期肾细胞癌(一种在肾小管中发现癌细胞的肾癌类型)、软组织肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。

临床研究显示帕唑帕尼(商品名Votrient)也能有效治甲状腺癌，能使一半患者的肿瘤体积缩小，较常用药物更能长时间稳定病情，可以维持相当长一段时间的治疗效果，是目前为止治疗甲状腺癌应答率最高的药物。

美国FDA于2009年10月19日批准帕唑帕尼上市，2010年6月15日帕唑帕尼获得欧盟批准用于晚期肾细胞癌的一线治疗及先前接受过细胞因子治疗的患者。

 

适应症

帕唑帕尼是一种酪氨酸激酶抑制剂适用于为治疗晚期肾细胞癌患者。

 

用法用量

推荐剂量：口服给药800 mg，每天1次，不和食物一起服药（进餐前1小时或后2小时口服）。基线中度肝损伤：口服200 mg，每天1次。严重肝损伤患者不建议使用。

 

剂型和规格：200 mg/片。

 

不良反应

腹泻、高血压、毛发颜色改变、恶心、食欲不振、呕吐、疲劳、虚弱、腹痛及头痛等。

帕唑帕尼还可能引起严重的肝脏问题，因此医护人员应在患者使用该药物治疗前和治疗期间对患者进行血液检验，监测患者肝功能。

对胎儿有危害，妊娠期应禁用此药。

帕唑帕尼还可导致心律不齐，患者在用药期间应定期做心电图测量心率，并定期进行血液检验监测电解质水平，因为电解质失衡也会也起心律不齐。

 

作用机理

帕唑帕尼是血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-和-、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)-1和-3、细胞因子受体(Kit)、白介素-2受体可诱导T细胞激酶(Itk)、白细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)、和穿膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-Fms)的一种多-酪氨酸激酶抑制剂。在体外，帕唑帕尼抑制VEGFR-2、Kit和PDGFR-受体的配体诱导的自身磷酸化，在体内，帕唑帕尼抑制在小鼠肺中VEGF-诱导的VEGFR-2磷酸化，一种小鼠模型中血管生成，和一些人类肿瘤在小鼠中移植瘤的生长。

 

药效学和药代动力学

曾观察到血压增高并且是与血浆帕唑帕尼稳态谷浓度有关。

帕唑帕尼的QT延长潜能被评估为失控的一部分。在晚期癌症患者的一项开放，剂量递增研究。63例患者接受帕唑帕尼的剂量范围从50至2,000 mg每天。在第1天系列采集ECGs和在第8，15，和22天采集单次给药前ECGs评价帕唑帕尼对QTc间隔的影响。2/63例患者有QTcF(Fridericia法校正QT) >500 msec和3例患者有QTcF从基线增加>60 msec。[见警告和注意事项(5.2).]

吸收：帕唑帕尼口服吸收，给药后达峰浓度中位时间2至4小时。每天给药800 mg导致几何均数AUC和Cmax分别为1,037 hr g/mL和58.1 g/mL(等同于132 M)。在帕唑帕尼剂量超过800 mg时AUC或Cmax无一致增加。

给予单剂量帕唑帕尼400 mg捣碎片与给予整片比较增加AUC(0-72)46%和Cmax约2倍和缩短tmax约2小时。这些结果表明捣碎片给药后相对于完整片给药帕唑帕尼口服吸收的生物利用度和速率增加。所以，由于增加暴露的这种潜能，VOTRIENT片不应捣碎。

当与食物给予时帕唑帕尼的全身暴露增加。帕唑帕尼与一种高脂或低脂餐给药导致AUC和Cmax增加约2-倍。所以，帕唑帕尼应进餐前至少1小时或进餐后2小时给药[见剂量和给药方法。(2.1)

分布：帕唑帕尼在体内与人血浆蛋白的结合大于99%在范围10至100 g/mL无浓度依赖性。体外研究提示帕唑帕尼是P-糖蛋白(Pgp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的一种底物。

代谢：体外研究证实帕唑帕尼被CYP3A4代谢与CYP1A2和CYP2C8贡献次要。

消除：给予推荐剂量800 mg后帕唑帕尼平均半衰期为30.9小时。主要通过粪消除，肾消除占给药剂量的<4%。

 

警告与注意事项

1、观察到增加血清转氨酶水平和胆红素。曾发生严重致死性肝毒性。开始治疗前和治疗期间定期测定肝化学。

2、曾观察到QT间隔延长和尖端扭转型室速(torsades de pointes)。较高危发生QT间隔延长患者慎用。 应考虑监查心电图和电解质。

3、曾报道致死性出血事件。尚未在既往6个月内有咯血、脑、或有临床意义胃肠道出血史的患者研究VOTRIENT而不应在这些患者中使用。

4、曾观察到动脉血栓形成事件和可能致死。对这些事件风险增加患者中慎用。

5、曾发生胃肠道穿孔或瘘管。曾发生致死性穿孔事件。胃肠道穿孔或瘘管风险增加患者中慎用。

6、曾观察到高血压。开始用VOTRIENT应充分控制血压。需要时监查和治疗高血压。

7、在进行手术患者中建议中断VOTRIENT治疗。

8、可能发生甲状腺机能减退。建议监查甲状腺功能。

9、蛋白尿：监查尿蛋白。对4级蛋白尿中断药物。

10、当妊娠妇女给予VOTRIENT可能危害胎儿。怀孕潜能妇女应忠告对胎儿的潜在危害和服用是避免受孕。