阿比特龙

 

【通用名】：阿比特龙

【英文名】：abiraterone

【商品名】：泽珂

【汉浯拼音】：Abitelong

 

阿比特龙的活性成分醋酸阿比特龙，阿比特龙的乙酰酯。阿比特龙是CYP17的一种抑制剂(17α-羟化酶/C17,20-裂解酶)。每片阿比特龙 含250 mg醋酸阿比特龙。醋酸阿比特龙化学上指定为(3β)17-(3-pyridinyl)androsta-5,16-dien-3-yl醋酸酯和其结构为：

醋酸阿比特龙是一种白色至淡白色，不吸潮，结晶粉。其分子式为C26H33NO2和分子量391.55。醋酸阿比特龙是一种亲脂性化合物有辛醇-水分配系数5.12 (Log P)和特别不溶于水。芳香氮的pKa为5.19。

片中无活性成分是单水乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡啶酮，月桂硫酸酯钠, 硬脂酸镁，和胶态二氧化硅。

 

适应症

阿比特龙与泼尼松联用适用于曾接受既往含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者的治疗。

 

规格

250mg/片

 

用法用量

推荐剂量：每天口服1次，每次服1000 mg（4片），并口服泼尼松（5 mg）2次。阿比特龙必须空胃给药。服药前至少2小时和服药后至少1小时不应消耗食物[见临床药理学]。应与水吞服整片。

 

肝受损剂量调整指导

有基线中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者中减低推荐剂量：阿比特龙减至250 mg每天1次。每天1次剂量250 mg 在有中度肝受损患者中预计导致曲线下面积(AUC)与正常肝功能接受1,000 mg每天1次所见AUC相似。但是，在有中度肝受损患者中剂量250 mg每天1次没有临床资料和建议小心。在有中度肝受损患者中开始治疗前，头一个月每周，治疗的两个月后每2周和其后每月监视ALT，AST，和胆红素。如果在有基线严重肝受损患者中发生ALT和/或AST的升高大于5 × 正常上限(ULN)或总胆红素大于3 × ULN，终止阿比特龙和不要再次用阿比特龙治疗患者[见特殊人群中使用和临床药理学]。在有基线严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者中避免用阿比特龙，因为尚未曾在此人群中研究阿比特龙，和不可能预测剂量调整。

 

肝毒性

对治疗用阿比特龙期间发生肝毒性患者(ALT和/或AST大于5 × ULN或总胆红素大于3 × ULN)，中断阿比特龙治疗[见警告和注意事项]。在肝功能检验返回患者的基线或AST和ALT低于或等于2.5 × ULN和总胆红素低于或等于1.5 × ULN后可减低剂量至750 mg每天1次再次治疗。对恢复治疗患者，监视血清转氨酶和胆红素对三个月最少每2周1次和其后每月1次。

如果在剂量750 mg每天1次肝毒性复发，在在肝功能检验返回至患者的基线或至AST和ALT低于或等于2.5 × ULN和总胆红素低于或等于1.5 × ULN后可在减低剂量500 mg每天1次再次开始-治疗。

如果低剂量500 mg每天1次时肝毒性复发。终止用阿比特龙治疗。患者发生AST或ALT大于或等于20 × ULN和/或胆红素大于或等于10 × ULN时，阿比特龙再次治疗的安全性不知道。

 

禁忌症

妊娠

当给予妊娠妇女阿比特龙可能致胎儿危害。妊娠或可能成为妊娠妇女中阿比特龙是禁忌。如妊娠时使用药物或如服药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。

 

注意事项
 

心血管疾病史

高血压, 低钾血症和由于盐皮质激素过量液体潴留

有心血管疾病史患者谨慎使用阿比特龙。由于阿比特龙对CYP17抑制作用的结果可能引起高血压，低钾血症，而由于盐皮质激素水平增加造成液体潴留[见不良反应和临床药理学]。皮质激素的共同给药遏制促肾上腺皮质激素(ACTH)驱动，导致这些不良反应发生率和严重程度减低。当正在治疗患者的医学情况可能被血压增加，低钾血症或液体潴留损害时必须谨慎使用，如有心衰，近期心肌梗死或室性心律失常患者。尚未确定在有左室射血分数<50%或NYHA类别III或IV心衰患者中阿比特龙的安全性，因为这些患者被排除在随机化

临床试验外。监视患者高血压，低钾血症，和液体潴留至少每月1次。用阿比特龙治疗前和期间控制高血压和纠正低钾血症。

 

肾上腺皮质功能不全

在临床试验中接受阿比特龙用泼尼松联用患者中曾报道肾上腺皮质功能不全，中断每天甾体后和/或有当前感染或应激[stress]。谨慎使用和监视肾上腺皮质功能不全的症状和征象, 尤其是如果患者撤去泼尼松，有泼尼松剂量减低，或经受不寻常应激。用阿比特龙治疗患者所见伴随盐皮质激素过量不良反应，可能掩盖肾上腺皮质功能不全的症状和征象。如临床上适应，进行适当检验确认肾上腺皮质功能不全的诊断。应激情况前，期间和后可能指示增加皮质激素剂量[见警告和注意事项]。

 

 

肝毒性

曾发生明显肝酶增加导致药物终止或调整剂量[见不良反应]。开始用阿比特龙治疗前，治疗前头三个月每2周和其后每个月测定血清转氨酶(ALT和AST)和胆红素水平。在有基线严重肝受损患者中接受减低剂量阿比特龙 250 mg，开始治疗前，第一个月每周，治疗后2个月每2周和其后每个月测定ALT，AST，和胆红素。如果临床症状和体征提示发生肝毒性及时测定血清总胆红素。AST，ALT，或胆红素从患者的基线升高，应及时更频繁监视AST，和ALT。如果任何时间AST或ALT上升高于ULN五倍，或胆红素是上升高于ULN三倍，中断阿比特龙治疗和密切监查肝功能。

只有肝功能检验返回至患者的基线或至AST和ALT低于或等于2.5 × ULN和总胆红素低于或等于1.5 × ULN后才可能在减低剂量水平用阿比特龙再-治疗[见剂量和给药方法]。

发生AST或ALT大于或等于20 × ULN和/或胆红素大于或等于10 × ULN患者阿比特龙再-治疗的安全性不知道。

 

食物影响

阿比特龙必须空胃服用。在服用阿比特龙剂量前至少2小时和服用阿比特龙剂量后至少1小时不应消耗食物。当单剂量醋酸阿比特龙与餐给予与空腹状态比较阿比特龙Cmax和AUC0-∞(暴露)分别增加较高至17-和10-倍。尚未评价当多次给予醋酸阿比特龙与食物服用时这些增加暴露的安全性[见剂量和给药方法和临床药理学]。

 

不良反应

在说明书的其它章节中更详细讨论以下：

（1）高血压，低钾血症，和由于盐皮质激素过量液体潴留[见警告和注意事项].

（2）肾上腺皮质功能不全[见警告和注意事项].

（3）肝毒性[见警告和注意事项].

（4）食物影响[见警告和注意事项].

 

心血管不良反应

表1中显示在3期试验中心血管不良反应。心律失常的大多数是1或2级。两组3-4级心律失常发生率相似。有在阿比特龙组一例死亡伴有心律失常和一例患者骤死。安慰剂组不伴有患者骤死或心律失常。心脏缺血或心肌梗死患者导致死亡安慰剂组2例和阿比特龙组1例死亡。两组均有1例心衰导致死亡。

 

肝毒性

用阿比特龙治疗患者中药物相关肝毒性曾报道有ALT，AST升高，和总胆红素。跨越所有临床试验，接受阿比特龙患者的2.3%报道肝功能检验升高(ALT或AST的增加> 5 × ULN)，典型地治疗开始后头3个月期间。 在3期试验中，患者基线ALT或AST升高更可能经受肝功能检验高于患者开始正常值。当观察到ALT或AST升高> 5 × ULN，或胆红素升高> 3 × ULN，不用或终止阿比特龙。在两种情况中肝功能检验发生明显增加[见警告和注意事项(5.2)]。这些两例患者有正常基线肝功能，经受ALT或AST升高15至40 × ULN和胆红素升高2至6 × ULN。当终止阿比特龙时，两例患者肝功能检验正常化和一例患者用阿比特龙再次治疗升高没有复发。

在临床试验中，以下患者被排除：有活动性肝炎患者，缺乏肝转移有基线ALT和/或AST ≥ 2.5 × ULN患者，和有ALT和/或AST > 5 × ULN存在肝转移患者。参加临床试验患者发生肝功能检验异常通过中断治疗，剂量调整和/或终止处理[见剂量和给药方法和警告和注意事项]。有ALT或AST升高> 20 × ULN患者不再治疗。

 

其它不良反应

用阿比特龙组用阿比特龙组3期临床试验有2例患者发生肾上腺功能不全(< 1%)。

 

相互作用

 

对药物代谢酶的影响

阿比特龙是一种肝药物代谢酶CYP2D6的抑制剂。在一项CYP2D6药物-药物相互作用试验中，当右美沙芬与醋酸阿比特龙1,000 mg每天和泼尼松5 mg每天2次给予时，右美沙芬(CYP2D6底物的Cmax和AUC分别增加2.8-和2.9-倍。避免醋酸阿比特龙与治疗指数窄的CYP2D6底物(如，甲硫哒嗪[thioridazine])共同给药。如果不能使用另外治疗，谨慎对待和考虑减低同时给予CYP2D6底物药物剂量[见临床药理学]。

 

特殊人群

 

妊娠

妊娠类别X[见禁忌证].

妊娠或可能成为妊娠妇女中禁忌接受阿比特龙。如此药在人期间使用，或如当服用此药时患者成为妊娠 ，应忠告患者对胎儿潜在危害和妊娠丢失潜在风险。建议用阿比特龙治疗期间有生育力妇女应避免成为妊娠。

 

哺乳母亲

妇女中不适用阿比特龙，不知道醋酸阿比特龙是否排泄在人乳中。因为许多药物被排泄在人乳中，和因为哺乳婴儿来自阿比特龙严重不良反应的潜能应做出决策或终止哺乳，或终止药物考虑到药物对母亲的重要性。

 

儿童使用

阿比特龙不适用于儿童。

 

老年人使用

在一项3期阿比特龙试验患者总数中，71%患者是65岁和以上和28%是75岁和以上。这些老年患者和较年轻患者间未观察到安全性和有效性的总体差别。

 

肝受损患者

在有基线轻度(n = 8)或中度(n = 8)肝受损(Child-Pugh类别A和B, 分别)受试者和在8例有正常肝功能健康对照受试者中检查阿比特龙的药代动力学。有轻度和中度基线肝受损受试者与有正常肝功能受试者比较，单次口服1,000 mg剂量阿比特龙后阿比特龙的全身暴露(AUC)分别增加接近1.1倍和3.6倍。

对基线轻度肝受损患者无需剂量调整。在基线中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者中，减低推荐剂量：阿比特龙至250 mg每天1次，如基线中度肝受损患者中，发生ALT或AST升高>5 × ULN或总胆红素> 3 × ULN终止阿比特龙治疗[见剂量和给药方法和临床药理学]。

未曾在基线严重肝受损患者中研究阿比特龙的安全性。这些患者不应接受阿比特龙。

对治疗期间发生肝毒性患者，中断治疗和可能需要剂量调整[见剂量和给药方法，警告和注意事项，和临床药理学]。

 

肾受损患者

在一项专门肾受损试验中，正常肾功能健康受试者(N=8)和末期肾病(ESRD)进行血液透析(N=8)受试者间单次口服1,000 mg剂量阿比特龙后平均PK参数有可比性。对肾受损患者无需剂量调整[见剂量和给药方法和临床药理学]。

 

药物过量

在临床研究期间没有阿比特龙药物过量的报道。

没有特异性抗毒药。在药物过量的事件中，停止阿比特龙，采取一般性支持措施，包括监视心律失常和心衰和评估肝功能。