西妥昔单抗，瑞格非尼来帮忙！

在结直肠癌中，靶向治疗可显著提高患者的生存期，尤其是靶向EGFR的治疗，如西妥昔单抗等。然而，激活细胞内RAS-RAF和PIK3CA-AKT通路可导致对抗EGFR单克隆抗体治疗的耐药，这对抗EGFR单克隆抗体的临床应用有很大的限制。研究表明，对多重生长因子和生长因子受体通路进行阻滞，可增加抗EGFR靶向治疗的疗效。在本研究中，研究人员对瑞格非尼（多重激酶抑制剂）联合西妥昔单抗（抗EFGR单克隆抗体）对抗EGFR耐药的影响进行了评估。

研究人员对瑞格非尼对人类KRAS突变结直肠癌细胞系（(SW480, SW620, HCT116, LOVO和HCT15)或BRAF突变的结直肠癌细胞系（HT29）的影响进行了体内和体外检测，这些细胞系作为对西妥昔单抗治疗原发耐药的模型。同时在两种对西妥昔单抗敏感的人类结直肠癌细胞系（GEO和SW48）中也对上述的影响进行了检测，从中获得对西妥昔单抗耐药的细胞（(GEO-CR和SW48-CR)。

瑞格非尼的治疗对所有结直肠癌细胞系都有剂量依赖性的抑制作用。西妥昔单抗联合瑞格非尼可通过阻滞MAPK和AKT通路，从而对西妥昔单抗耐药的细胞系具有协同的抗肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的作用。对裸鼠进行皮下接种HCT116, HCT15, GEO-CR和SW48-CR细胞，发现西妥昔单抗联合瑞格非尼具有显著的肿瘤生长抑制作用。在HCT116细胞原位肿瘤模型中也发现了西妥昔单抗联合瑞格非尼的这种协同抗肿瘤作用。特别需要指出的是，联合治疗对原发性肿瘤（盲肠）具有显著的肿瘤生长抑制作用，且能完全防止肿瘤细胞的转移。

研究结果表明，西妥昔单抗联合瑞格非尼可作为克服抗EGFR治疗耐药的转移性结直肠癌患者的治疗方法。