《奥希替尼使用说明书》
 

【适应症】本品适用于有转移性表皮生长因子受体(EGFR) T790M突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC），作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后出现进展或进展之后的用药。
 

【规格】本品有40mg和80mg两个规格。
 

【用法用量】口服，不可咀嚼。

推荐的剂量方案为80毫克一天一次，直到疾病进展或不可接受的毒性。本品在饭前或饭后均可服用。如果错过一个剂量的用药，不可弥补错过的剂量，只需下一步按原剂量继续服用。

对于吞咽困难的患者，可用水（不含碳酸）60ml将药片分散成颗粒（该药片不能完全溶解）后立即服用。制备时不要压碎、加热或进行超声。用4至8匙水冲洗容器后立即服下或通过鼻咽管给药。
 

【不良反应】最常见不良反应(≥25%)是腹泻，皮疹，干皮肤，和指甲毒性。
 

【注意事项】

（1）间质性肺病(ILD)/肺炎：间质性肺疾病（ILD）/肺炎发生率为3.3%，在出现呼吸道症状可能提示ILD（如呼吸困难、咳嗽和发热）被诊断有ILD/肺炎的患者应该终止服用本品。

（2）QTc间期延长：在有QTc间期延长病史或倾向的患者，或正在服用已知延长QTc间期药物患者，不能继续服用本品。

（3）心肌病变：发生在1.4%患者。治疗前评估左室射血功能(LVEF)并在服药后每3个月进行一次评估。

（4）胚胎-胎儿毒性：本品可能致胎儿危害，对胎儿存在潜在风险。女性服用本品治疗期间和最后剂量后共6周内需要有效避孕。男性本品末次服用后共4个月内需有效避孕。
 

【药物相互作用】其他药物对本品的影响：

（1）强CYP3A诱导剂：与强CYP3A诱导剂（如苯妥英、利福平、卡马西平等）合用会降低本品的释放从而影响效果。因此服用本品应该避免同时服用强CYP3A诱导剂，如果不能避免同时服用建议增加本品的用药剂量。与中度或弱的CYP3A诱导剂同时服用可以不用调整本品的剂量。

（2）其它药物：与BCRP底物药物（如瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶、托泊替康等）合用时会增加BCRP底物的释放，可能导致毒性增加的风险。
 

【作用机制】奥希替尼是表皮生长因子受体(EGFR)的激酶抑制剂，它可逆地结合致某些突变体形式EGFR(T790M，L858R和外显子19缺失)，浓度比野生型低约9倍。在培养细胞中和动物肿瘤移植模型，奥希替尼表现出对NSCLC抑制EGFR突变(T790M/L858R，L858R，T790M和外显子19缺失)降低至较低程度，野生型EGFR扩增抗肿瘤活性。在奥希替尼口服给药后血浆中曾被鉴定两种药理学上活性代谢物(即AZ7550和AZ5104，约含10%)与奥希替尼有相似抑制性图形。AZ7550显示与奥希替尼相似效力，而 AZ5104显示对外显子19缺失和T790M突变体(约8倍)和野生型(约15倍)有不同的抑制EGFR的效力。在体外临床中，相关浓度的奥希替尼还抑制HER2，HER3，HER4，ACK1，和BLK的活性。
 

【药代动力学】

在20mg至240 mg剂量范围（即1/4至三倍推荐剂量）口服给药，奥希替尼的血药浓度(Cmax)-时间曲线下面积(AUC)呈正比例的线性关系(PK)。

本品口服按每天1次给药，在持续给药15天后实现药物的稳定释放，导致约3倍积累。在稳定后，Cmax（最高浓度）与Cmin(最低浓度)比值为1.6倍。

（1）吸收

奥希替尼至Cmax达峰中位时间为6小时(范围3-24小时)。一个20 mg本品与一个高脂肪，高热量餐(含约58克脂肪和1000卡路里)给药后，奥希替尼的Cmax和AUC与空腹条件比较分别增加14%和19%。

（2）分布

奥希替尼稳态时均数分布容积(Vss/F)为986 L。根据奥希替尼物理化学性质判断其与血浆蛋白结合容易结合。

（3）消除

奥希替尼血浆浓度随时间减低，奥希替尼半衰期的群体估算均数为48小时，而口服清除率(CL/F)为14.2(L/h)。

（4）代谢

在体外奥希替尼的主要代谢途径是氧化(占优势CYP3A)和去烷基化。口服给予本品后曾鉴定两个药理学上活性代谢物(AZ7550和AZ5104)。在稳态时各代谢物(AZ5104和AZ7550)的几何均数暴露(AUC)为奥希替尼的10%。

（5）排泄

奥希替尼主要通过在粪便中被消除(68%)和在尿液中较低程度消除(14%)。未变化奥希替尼占消除的约2%。

（6）特殊人群

基于不同年龄，性别，民族，体重，吸烟状态，轻度(CLcr 60-89 mL/min)或中度(CLcr 30-59 mL/min)肾受损，或轻度肝受损(血清总胆红素小于或等于ULN和AST大于ULN或总胆红素1～1.5倍ULN和任何AST)显示临床上无显著差异。对于重度肾受损以及中度至重度肝损伤的患者使用本品的差异，目前没有确切的研究数据。
 

【贮藏】遮光，密封，在干燥处保存。