依鲁替尼

 

【商品名】Imbruvica

【通用名】依鲁替尼

【英文名】Ibrutinib Capsules

【生产厂家】：美国杨森公司

 

依鲁替尼是一种经美国FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和巨球蛋白血症的新型靶向药物。通常情况下，该药耐受性良好，但长期使用易诱发某些毒性反应，如依鲁替尼治疗CLL可能会引起指甲及毛发的异常。

 

适应症

依鲁替尼是一个激酶抑制剂适用为患者的治疗：

（1）曾接受至少1次既往治疗套细胞淋巴瘤(MCL)患者；

（2）曾接受至少1次既往治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)。

这些适应证是根据总缓解率。尚未确定生存或疾病相关症状改善。 

 

规格

胶囊剂：140 mg/粒，90粒/瓶，或120粒/瓶

 

用法用量

　MCL: 560mg口服每天1次(4粒140mg胶囊每天1次)

　CLL: 420mg口服每天1次(3粒140mg胶囊每天1次)

　用一杯水口服胶囊。不要打开或咀嚼胶囊。 

 

计量调整：对不良反应的计量修饰

 

对任何3级或3级以上的非血液学，3级或3级以上的整形粒细胞减少有感染或发热，或4级血液学毒性中断依鲁替尼治疗。一旦毒性症状已解决至1级或基线（恢复），可在起始剂量在开始依鲁替尼治疗。如毒性再发生，减少1粒胶囊(140mg每天)。需要时可第二次减低剂量140mg，如两次剂量减低后这些毒性持续或再发生，终止依鲁替尼。

下面描述对这些毒性推荐的计量修饰：

1、毒性反应 恢复后MCL计量修饰，起始剂量=560mg：

第一次  每天以560mg开始

第二次  每天以420mg开始

第三次  每天以280mg开始

第四次 终止使用依鲁替尼
2、恢复后CLL和WM计量修饰，起始剂量=420mg：

 

对与CYP3A抑制剂使用剂量修饰：避免与强度或中度CYP3A抑制剂共同给药，可考虑用较弱CYP3A 抑制替代药。

 

对肝损伤患者进行计量调整：对于轻度肝受损患者（Child-Pugh分级A），推荐计量为140mg，即每日一粒。避免在中度或重度肝功能不全患者（Child-Pugh分级B和C）中使用依鲁替尼。

 

丢失剂量：如若在正常的给药时间表中某次计量忘记服用，则尽可能在同一天服用服用，第二天恢复正常的服用时间。需要注意的是，对于丢失的药物计量，不应服用额外的依鲁替尼来弥补。 

 

不良反映

药品不良反应包括：出血、感染、骨髓抑制、肾毒性、第二原发恶性肿瘤、胚胎-胎儿毒性。 

有MCL患者中最常见不良反应(≥20%)是血小板减少，腹泻，中性粒细胞减少，贫血，疲乏，肌肉骨骼痛，周边水肿，上呼吸道感染，恶心，瘀伤，呼吸困难，便秘，皮疹，腹痛，呕吐和食欲减低。

 

有CLL患者中最常见不良反应(≥20%)是血小板减少，腹泻，瘀伤，中性粒细胞减少，贫血，上呼吸道感染，疲乏，肌肉骨骼痛，皮疹，发热，便秘, 周边水肿，关节痛，恶心，口腔炎，窦炎,和眩晕。 注：关于药物的不良反应在说明书的[警告和注意事项]部分有详细的说明。 

 

作用机理

依鲁替尼是一个BTK的小-分子抑制剂。依鲁替尼与在BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，导致BTK酶活性的抑制。BTK是B-细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子。BTK的作用是通过B-细胞表面受体信号导致对B-细胞交易，趋化，和黏附所需通路的激活。 非临床研究显示依鲁替尼抑制恶性B-细胞增殖和在体内生存以及在体外细胞迁移和底物黏附。 

 

警告和注意事项

（1）出血：5%的MCL患者有3级或更高出血事件(硬膜下血肿，胃肠道出血和血尿)。总之，出血事件包括任何级别瘀伤发生在用560mg每天治疗的48% MCL患者。需要抗血小板或抗凝治疗患者中考虑依鲁替尼的获益-风险；根据手术类型和出血风险，在手术前至少3-7天停止使用依鲁替尼。

（2）感染：监视对发热和感染患者和及时评价。

（3）骨髓抑制：在41%患者在治疗中出现3或4级全血细胞减少。这些包括中性粒细胞减少(29%)，血小板减少(17%)和贫血(9%)。每月检查全血细胞计数。

（4）肾毒性：用依鲁替尼治疗曾发生致命性和严重病例。67%患者治疗-出现肌酐水平增加至正常上限的1.5倍和9%患者为正常上限的1.5至3倍。监视肾功能和保持水化。

（5）第二原发恶性肿瘤：MCL患者用依鲁替尼治疗曾发生其他恶性瘤(5%)，包括皮肤癌(4%)，和其他癌(1%)。

（6）胚胎-胎儿毒性：可致胎儿危害。忠告妇女对胎儿潜在风险当妊娠时避免服药。 

 

药物相互作用

依鲁替尼是主要被细胞色素P450酶3A代谢。

（1）CYP3A抑制剂：避免与强和中度CYP3A抑制剂共同给药。如中度CYP3A抑制剂必须使用，减低依鲁替尼剂量。

（2）CYP3A诱导剂：避免与强CYP3A诱导剂共同给药。

 

特殊人群中使用

（1）妊娠期：如妊娠期间使用依鲁替尼或如当患者服用依鲁替尼处于妊娠期时，应忠告患者依鲁替尼对胎儿的潜在危害。

（2）哺乳期：没有数据显示依鲁替尼是否存在于乳汁中。因为许多药物被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自依鲁替尼潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。

（3）儿童用药：尚未确定依鲁替尼在儿童患者中的安全性和有效性。

（4）老年人用药：对MCL治疗111例患者中，63%是65岁或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到有效性总体差别。老年患者中心脏不良事件(房颤和高血压)，感染(肺炎和蜂窝组织炎)和胃肠道事件(腹泻和脱水)发生更频些。

（5）肾受损者用药：低于1%的依鲁替尼是肾排泄。有肌酐清除率(CLcr) > 25 mL/min患者中依鲁替尼暴露没有改变。 没有严重肾受损患者(CLcr < 25 mL/min)或用透析患者的数据。

（6）肝受损者用药：依鲁替尼在在肝中被代谢和预计有肝受损患者中依鲁替尼的暴露显著增加。在有基线肝受损患者中避免使用依鲁替尼。

（7）生殖潜能的女性和男性：因为依鲁替尼可致胎儿危害，忠告妇女当服用依鲁替尼避免妊娠。